Resistencia a la insulina en vacas lecheras

La resistencia a la insulina es una condición fisiológica en la cual los tejidos corporales tienen poca respuesta a la insulina. En
general, la resistencia a la insulina está asociada con obesidad, consumo de grasa, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, malnutrición y otras hormonas, tales como hormona de crecimiento y tiroxina.

Escriben: M.V.Z Ricardo Lizarzaburu – Asesor Técnico Nacional PHARTEC , Ing. Mg. Sc. Raquel Taipe – Asesor Técnico Nutrición, M.V. Saulo Arias – Jefe de Sanidad Establo en Arequipa

Existen diversos estudios y artículos referentes al período de transición de vacas lecheras, en los que de diversas maneras se ha explicado que es el Balance Energético Negativo, consecuencias fisiológicas, haciendo muchas veces énfasis en que los requerimientos energéticos de la vaca lechera en el postparto temprano no alcanzan a suplir las demandas de energía para el mantenimiento y producción de leche.

Hoy por hoy se sabe que existen diversos cambios fisiológicos y metabólicos que interactúan alrededor del período del parto donde la producción de leche está relacionada con la salud del animal por lo tanto, para que pueda iniciarse una nueva lactación, tomando en cuenta al parto como punto central, es necesario ahondar en ciertos aspectos que son fundamentales en la fisiología y metabolismo, como lo es la resistencia a la insulina.

Las hembras mamíferas usualmente presentan resistencia a la insulina, debido al incremento de los requerimientos energéticos durante el período de periparto para el crecimiento fetal y la lactación, esta severa resistencia está además correlacionada con desórdenes metabólicos, como intolerancia a la glucosa, cetonemia y cetonuria en humanos y otros animales. Dichos desórdenes metabólicos pueden inducir al hígado graso y cetosis.

Vacas con cetosis muestran poca capacidad de respuesta a la insulina y así se entra en un círculo vicioso, el cual se explicará en el presente artículo. La abundante producción de leche puede agravar el grado de resistencia a la insulina y prolongar severamente el balance energético negativo durante el período postparto, especialmente en las vacas altas productoras de leche modernas, debido a que la energía requerida para la producción de leche y mantenimiento de las funciones tisulares excede la ingesta energética durante este periodo (Kawashima, C. et al., 2015).

La insulina, la cual es secretada por parte de las células pancreáticas, que juega un rol central en el metabolismo corporal debido a que facilita el movimiento de la glucosa a través de las membranas celulares, controlando la concentración de este carbohidrato a nivel sanguíneo y siendo este la principal fuente energética para los procesos biológicos de las células mamíferas (Kaneko, 1997).

La insulina es además bien reconocida como una señal del estatus energético por parte del sistema nervioso central (Ingvartsen and Andersen, 2000). La glucosa puede coordinar todo el metabolismo del animal debido a su capacidad de orquestar cambios en las hormonas endocrinas como insulina y el factor insulínico tipo 1 (IGF-1) (Lucy, 2008): La glucosa produce la liberación de la insulina y esta, a su vez, produce la repartición de los nutrientes a través del
tejido adiposo y muscular (Butler et al., 2003).

Mientras que los niveles de glucosa permanezcan bajos, la insulina y el IGF–1 estarán bajos, y la vaca permanecerá en estado catabólico durante la lactación. La deficiencia de glucosa es corregida solamente cuando la glándula mamaria produce menos leche en la lactación tardía, los niveles de insulina y IGF–1 incrementan y la repartición de glucosa se orienta hacia los tejidos adiposo y muscular (estado anabólico) (Kawashima et al., 2012).

Comparación metabólica y endocrina de estadios diabéticos en humanos con el estadio normal de las vacas lecheras en el postparto temprano. Alta, baja o normal hace referencia a los niveles que son relativos en el control humano.

La relación entre la insulina sanguínea y la hormona de crecimiento sanguínea (GH) es importante debido a que cada hormona afecta de manera opuesta a la lactación. Vacas con altas producciones lecheras tienen altas concentraciones de GH sanguíneas, bajas concentraciones de glucosa y bajas concentraciones de insulina
sanguínea.

Las altas concentraciones de GH promueven la movilización de tejido adiposo y el incremento en la concentración de ácidos grasos no esterificados (NEFA). Estos pueden ser utilizados para la síntesis de grasa en la leche. Las bajas concentraciones de insulina sanguínea redireccionan la glucosa hacia la glándula mamaria. Vacas con bajas producciones tienen concentraciones bajas de GH y altas concentraciones de insulina sanguínea. Su capacidad para movilizar NEFAS en menor y mayores cantidades de glucosa es repartida hacia los tejidos fuera de la glándula mamaria. Esta característica origina menores producciones de leche. (Bereket et al., 1999).

Cetosis

La cetosis ocurre cuando existe una depleción de las fuentes de carbohidratos acompañado por la movilización de ácidos grasos (Mayes, 2000). El hígado tiene una limitada habilidad de oxidar los ácidos grasos o exportarlos como lipoproteínas de muy baja densidad (VLVL).

Los triglicéridos se acumulan en los hepatocitos y el acetil–CoA no es incorporado en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). La gluconeogénesis ocurre en un rango reducido y se produce la hipoglicemia. El acetil–CoA que no es utilizado en el ciclo del ácido tricarboxílico es convertido en acetoacetato, hidroxibutirato y acetato. Estos cuerpos cetónicos aparecen en sangre, orina y leche. La etiliogía de este complejo incluye:

ausencia de oxalacetato para mantener el ciclo del ácido tricarboxílico, la ausencia de carnitina para transportar y oxidar acetil–CoA, insuficiencia en el suministro de vitaminas del complejo B y factores endocrinos (Goff and Horst, 1997).

Las concentraciones sanguíneas de insulina son bajas y las concentraciones de glucagón son mayores en vacas con cetosis en
comparación con vacas sanas (Sakai et al., 1996).

La menor proporción de insulina a glucagón inhibe la acetil – CoA carboxilasa en el hígado. Cuando las concentraciones de insulina son menores que las de glucagón, la actividad de la lipasa se incrementa así como la lipólisis.

Las concentraciones de NEFA están afectadas como resultado de la proporción alterada de hormonas (Mayes, 2000). Los rumiantes tienen baja capacidad de síntesis y secreción de VLDL para exportar triglicéridos desde el hígado (Pullen et al., 1989) y tienen una capacidad similar para reconvertir NEFA a triglicéridos (Graulet
et al., 1998). Además, la proporción de producción de triglicéridos en el hígado se ve incrementada al momento del parto (Grum et al., 1996).

La resistencia a la insulina, el período de transición y la reproducción postparto

La resistencia a la insulina se desarrolla en muchas especies durante la preñez tardía y continúa en el postparto. La sensibilidad disminuida con la concurrente disminución de la concentración de insulina altera la utilización corporal de glucosa haciendo que esta esté menos disponible para las células sensibles a la insulina.

La disminución de la sensibilidad además disminuye el control de la insulina sobre la lipólisis y la movilización de NEFA (Bell, 1995), incrementando la gluconeogénesis y cetogénesis hepáticas, se incrementa la movilización proteica mientras la síntesis proteica disminuye en el músculo y en otros tejidos corporales para proveer sustratos para la gluconeogénesis.

Se incrementa la absorción de minerales en el tracto gastrointestinal, mientras la movilización se ve incrementada en los
huesos. El consumo de alimento incrementa pero no lo suficientemente rápido como para suplir las necesidades nutricionales.

Existe una capacidad incrementada de absorción de nutrientes en el tracto digestivo durante la lactación temprana para maximizar la disponibilidad de los nutrientes disponibles (Invartsen and Andersen, 2000).

Una vaca postparto puede producir entre 50 a 100 kg de leche por día, esto equivale a que solamente el requerimiento de glucosa
para la síntesis de leche varía entre 3.6 a 7.2 kg por día.

La vaca se somete a una serie de adaptaciones homeorréticas que están destinadas a incrementar el suplemento de glucosa (Bauman and Currie, 1980). En adición al gran incremento de la gluconeogénesis hepática que aparece rápidamente después del parto, la vaca asume un estado de resistencia a la insulina que redirecciona la glucosa a la glándula mamaria (Giesy et al., 2012). Con la intención de abordar a la glucosa como el metabolito primario de todo el sistema orgánico, (Lucy et al., 2013) inyectaron glucosa a vacas postparto de manera fisiológicamente relevante.
Incrementando la dosis diaria de 500 a 1,500 gramos/vaca vía yugular.

La infusión de glucosa incrementó las concentraciones sanguíneas de insulina. Se observó una marcada disminución tanto de NEFA como de BHBA en respuesta a la infusión de glucosa. En adición a
los cambios de insulina y metabolitos circulantes, la infusión de glucosa incrementó las concentraciones circulantes de IGF–1. La insulina puede tener efectos estimulatorios mediadores de glucosa en el IGF–1 debido a su capacidad de recoplar el eje somatotrópico.

Como se ha observado, en resistencia a la insulina, los bajos niveles de esta así como bajos niveles de IGF–1 y altos niveles de la hormona de crecimiento inducen a movilización de reservas corporales como músculo y tejido adiposo, haciendo que la vaca lechera durante el período postparto ingrese a un estado catabólico, siendo esta la clave reguladora del eje reproductivo (Kawashima et al., 2012).

La demanda de nutrientes para animales gestantes al final de la gestación es 75% mayor que en aquellos animales vacíos con un peso corporal similar. El desarrollo fetal, las membranas fetales, el útero grávido y la glándula mamaria contribuyen a incrementar la demanda de nutrientes (Bauman and Currie, 1980).

Tres factores de la homeorresis durante el período de transición han sido descritos por Bell (1995): movilización de reservas energéticas, cambios endocrinos que promueven y soportan la lactogénesis y alterada sensibilidad a la insulina, si las demandas energéticas no pueden ser alcanzadas, la movilización excesiva de
lípidos hacia el hígado y su incapacidad de metabolización y exportación producirán cetosis, la cual como sabemos está
caracterizada por el incremento de cuerpos cetónicos en sangre, leche y orina, bajas concentraciones de glucosa en sangre, anorexia, disminución de la producción de leche e incremento de las concentraciones de NEFA.

Diversos metabolitos y señales metabólicas pueden actuar a nivel del hipotálamo para incrementar la liberación de la hormona liberadora de gonadotropinas y la pulsación de la hormona luteinizante (LeRoy et al., 2008). LeRoy concluyó que la glucosa y la insulina son las moléculas más afines en ejercer un efecto en la secreción hipotalámica de GnRH en la vaca lechera postparto.

A nivel ovárico, tanto la insulina como el IGF–1 promueven la proliferación, diferenciación y la supervivencia de las células foliculares (Lucy, 2008; Lucy, 2011): La glucosa ejerce control en la
secreción de insulina en el animal y finalmente controla la secreción hepática de IGF–1 vía liberación de insulina. La glucosa circulante y los sistemas insulina/IGF–1, por lo tanto, están funcionalmente ligados a todo el animal (Lucy, 2011).

Las mismas hormonas que controlan el ciclo cuando este inicia (insulina, IGF–1 y LH) tienen además efectos en la ciclicidad cuando se relaciona con el funcionamiento del folículo y el cuerpo lúteo. El ambiente hormonal creado por la lactación (por ejemplo bajos niveles de glucosa y bajas concentraciones de insulina y IGF–1) pueden afectar potencialmente la capacidad de las células del ovario en responder a las gonadotropinas.

En vacas ciclantes, esto puede afectar potencialmente la producción de estradiol por parte del folículo así como también la
producción de progesterona por el cuerpo amarillo.

Bajos niveles de glucosa pueden comprometer potencialmente una variedad de procesos metabólicos esenciales en las células ováricas que incluyen al ovocito y que dependen de la glucosa para energía (Berlinguer et al., 2012). Se ha implicado un mayor metabolismo de los esteroides como un mecanismo que
conduce a pocos niveles de progesterona circulante en vacas lecheras.

Bajos niveles de progesterona durante las primeras semanas después de la inseminación conduce a bajos niveles de desarrollo embrionario que predispone a pérdida embrionaria (Lonergan, 2011). El lento desarrollo embrionario falla al alcanzar el tamaño adecuado para producir señales adecuadas de interferón TAU
(Robinson et al., 2008).

La preñez se pierde debido a que la madre falla al reconocer la preñez con la consecuente regresión luteal.

La glucosa como un sustrato para el desarrollo del embrión y el feto

Se ha pensado en la glucosa típicamente como la fuente energética clave para la producción de ATP por mediante la fosforilación oxidativa mitocondrial.

La glucosa no es utilizada de manera primaria para la producción de energía ni por la glándula mamaria ni para la preñez. En la glándula mamaria, las cantidades de glucosa son utilizadas para producir lactosa. Por otro lado, en el útero y placenta la glucosa es usada para suministrar carbonos para la síntesis de componentes celulares tales como nucleótidos, aminoácidos, lípidos, etc. Este fenómeno tardío es conocido como el “efecto Warburg” y tipifica las células en proliferación (Vander Heiden et al., 2009).

La reducción en los niveles de glucosa alcanzados en la preñez puede potencialmente afectar cómo la gestación se desarrolla ya que esta depende de glucosa como un sustrato para la síntesis de
tejidos y energía metabólica (Battaglia and Meschia, 1978).

Bajas concentraciones de glucosa en vacas postparto pueden predisponerla a pérdidas gestacionales debido a que la placenta
puede no tener adecuado sustrato para la creación de nuevas células. El incompleto y lento desarrollo de la placenta puede,
eventualmente, comprometer al feto.

Una vez que el feto muere, la placenta hace lo mismo y el cuerpo amarillo regresiona. La glándula mamaria tiene prioridad sobre
la glucosa pero ni la glándula mamaria ni el útero/placenta tienen la capacidad de glucosa vía transporte de glucosa.

Respecto al incremento en la concentración de NEFAS debido al balance energético negativo como mecanismo compensatorio
para el incremento de la oferta energética de tejidos periféricos, durante los períodos de estrés metabólico, la movilización masiva de grasa corporal incrementa la concentración de ácidos grasos libres tanto en la sangre como en el fluido folicular.

El incremento de y el cambio en la composición de los ácidos grasos libres podrían perjudicar la fertilidad por afectar la calidad del ovocito debido al transporte de estos ácidos grasos dentro del mismo. Después de que los ácidos grasos son tomados por las células somáticas, estos son esterificados en triacil-gliceroles y
ésteres de colesterol y son depositados como lípidos neutros en gotas lipídicas.

La acumulación de lípidos neutros en los ovocitos se ha relacionado con la mejora del desarrollo embrionario. La composición de los ácidos grasos de lípidos esterificados en ovocitos bovinos es dominada por ácido palmítico, oleico y esteárico y reflejan la composición de ácidos grasos libres presentes en sangre y líquido folicular. Incluso, esta composición
de ácidos grasos es comparable con aquella del tejido adiposo de donde son liberados, sugiriendo un intercambio dinámico de
ácidos grasos.

La composición de ácidos grasos de ovocitos de alta y baja calidad difieren: los ovocitos de alta calidad contienen mayores cantidades de ácido oleico, linoleico y ácido araquidónico; esto indica que la
composición de los ácidos grasos en los ovocitos y su ambiente influyen en el desarrollo.

Estudios in vitro han demostrado diferencias en la tolerancia de las células somáticas a diferentes ácidos grasos; ácidos grasos saturados son tóxicos y los ácidos grasos insaturados son relativamente inofensivos. (Aaderma et al., 2011).

Resistencia a la insulina e Inmunidad

La glucosa es el combustible primario que usan los polimorfos nucleares para generar la quema oxidativa que conduce a la actividad fagocítica. La glucosa es almacenada como glucógeno dentro de los polimorfos nucleares.

Los polimorfos nucleares se someten bajo un pequeño período de tiempo (14 días) a maduración y diferenciación desde las células
progenitoras dentro de la médula ósea antes de su liberación; es durante este tiempo que el glucógeno es almacenado dentro de los
polimorfos nucleares.

Las concentraciones de glucógeno en los polimorfos en las vacas
post-parto disminuyen de manera similar a la disminución de la glucosa sanguínea post-parto (Galvao et al., 2010). Lo anteriormente mencionado tiene relación con algunos resultados obtenidos en campo mediante el uso de Glucosa protegida by
pass, encontrándose los siguientes datos:

Si bien en el presente cuadro se observan similitudes para el número de animales preñados por grupo, no sucede lo mismo
para el caso de animales servidos y en anestro, en donde se puede observar claramente que animales que han recibido la glucosa protegida incrementan la frecuencia en presentación de celos y, por lo tanto, las chances de ser inseminados.

La diferencia observada en la tasa de descarte entre ambos grupos se debe a que en su mayoría son animales viejos, habiendo recibido la glucosa mayor número de animales que luego fueron descartados principalmente por aspectos de edad. Para corroborar lo anteriormente expuesto, se muestra el siguiente cuadro:

Aquí se puede observar que si bien las tasas de concepción para ambos grupos fueron similares, hay diferencias en los días abiertos (18 días) y en el número de servicios (+0.62 para el grupo control).

Esto guarda relación con lo mencionado respecto al impacto que posee la glucosa y la insulina en el desarrollo embrionario, reconocimiento materno de preñez, y la disminución de la mortalidad embrionaria temprana. Se ha demostrado mediante estudios que el uso del ácido oleico incrementa la sensibilidad a la insulina mientras que ácidos grasos saturados disminuyen la sensibilidad a la misma y, a su vez, disminuyen la viabilidad del embrión en estadios tempranos.

Tomando en cuenta que la insulina es una hormona fundamental para el transporte y utilización de la glucosa como combustible
primordial de las células, el uso de glucosa así como de ácido oleico (promueve la sensibilidad a la insulina) pueden ser
grandes herramientas para la mitigación del balance energético negativo y la resistencia a la insulina en vacas lecheras
durante el postparto temprano.